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益生菌 PS150 改善壓力造成小鼠之睡眠問題

研究背景​

壓力與睡眠障礙之間的密切關聯已獲廣泛證實。長期心理壓力會導致下視丘—腦垂體—腎上腺軸（HPA axis）過度活化，進而干擾正常的睡眠—覺醒調控機制。近年來，精神益生菌（psychobiotics）的概念興起，為壓力相關睡眠問題提供了新的介入途徑。本研究以發酵乳桿菌 PS150（Lactobacillus fermentum PS150）為研究標的，探討其對壓力誘發小鼠睡眠障礙之改善效果。

PS150 菌株介紹​

PS150 為研究團隊篩選之發酵乳桿菌菌株，具有以下特性：

  • 菌株來源：自台灣本土發酵食品中分離
  • 菌種分類：屬於 Lactobacillus fermentum，為傳統食品中常見之安全乳酸菌種
  • 功能特性：具有良好的耐酸耐膽鹽能力，可順利通過胃腸道屏障存活定殖
  • 代謝產物：能產生多種生物活性代謝物，包括短鏈脂肪酸與神經活性物質前驅物
  • 與 PS128 之差異：雖同屬乳桿菌屬，但 PS150 與 PS128（植物乳桿菌）在菌種、代謝路徑與作用機制上均有顯著差異

實驗設計​

慢性不可預測輕度壓力模型（CUMS）​

本研究採用國際通用之 CUMS（Chronic Unpredictable Mild Stress）小鼠模型，模擬人類長期面臨的日常心理壓力。壓力源輪替施予，包含：

  • 束縛壓力（每次 2 小時）
  • 傾斜籠架（45 度角，持續 12 小時）
  • 濕墊料（持續 12 小時）
  • 空瓶刺激（暴露於空水瓶 1 小時）
  • 光照週期擾亂（持續光照或持續黑暗）
  • 社交隔離（單獨飼養 24 小時）
  • 白噪音暴露（85 分貝，持續 2 小時）

每日隨機選擇一至二項壓力源，持續四週以建立穩定之壓力模型。

動物分組​

實驗使用成年雄性 C57BL/6 小鼠，分為以下四組：

  1. 正常控制組（Control）：無壓力處理，給予生理食鹽水
  2. 壓力控制組（CUMS）：接受 CUMS 處理，給予生理食鹽水
  3. 壓力 + PS150 組（CUMS + PS150）：接受 CUMS 處理，同時給予 PS150（每日 10⁹ CFU）
  4. 壓力 + PS128 組（CUMS + PS128）：接受 CUMS 處理，同時給予 PS128（每日 10⁹ CFU）作為陽性對照

介入期間為四週，與壓力模型同步進行。

檢測方法​

  • 睡眠記錄：透過植入式 EEG/EMG 電極進行連續 24 小時睡眠多頻道紀錄
  • 血液檢測：血漿皮質酮（corticosterone）濃度、促腎上腺皮質激素（ACTH）
  • 腸道菌相分析：採集糞便進行 16S rRNA 基因定序
  • 腦組織分析：免疫組織化學染色分析相關神經傳導物質表現

研究結果​

睡眠結構恢復​

PS150 介入後，壓力小鼠之睡眠結構獲得顯著改善：

  • NREM 睡眠：CUMS 組之 NREM 睡眠時間較控制組減少，PS150 組之 NREM 睡眠時間顯著回升，尤其在暗期（活動期）後半段的 NREM 恢復最為明顯
  • REM 睡眠：壓力導致 REM 睡眠潛伏期縮短（類似憂鬱症表現），PS150 介入可將 REM 潛伏期恢復至正常範圍
  • 睡眠片段化：覺醒次數與微覺醒指數在 PS150 組顯著降低
  • 睡眠—覺醒節律：PS150 有助於恢復壓力破壞之晝夜睡眠節律模式

皮質酮與 HPA 軸調節​

指標控制組CUMS 組CUMS + PS150 組CUMS + PS128 組
血漿皮質酮（明期）基準值顯著升高明顯降低明顯降低
血漿皮質酮（暗期）基準值升高降低降低
ACTH基準值升高部分恢復部分恢復
皮質酮日夜節律正常鈍化改善改善

PS150 有效抑制壓力誘發之 HPA 軸過度活化，使皮質酮濃度及其日夜節律趨於正常化。

腸道菌相多樣性​

16S rRNA 定序分析結果顯示：

  • Alpha 多樣性：CUMS 組之 Shannon 指數與 Chao1 指數顯著降低，PS150 介入後多樣性獲得部分恢復
  • Beta 多樣性：主成分分析（PCoA）顯示 PS150 組之菌相組成介於控制組與壓力組之間，顯示菌相結構之部分回復
  • 特定菌屬變化：PS150 增加了 Lactobacillus 和 Akkermansia 等有益菌屬之相對豐度，同時降低了與壓力相關之 Helicobacter 等菌屬

PS150 與 PS128 之比較​

兩株益生菌在改善壓力誘發睡眠障礙上均展現正面效果，但呈現菌株特異性差異：

  • 睡眠結構：PS150 在恢復 NREM 睡眠量上效果略優於 PS128；PS128 在改善 REM 睡眠潛伏期上效果較為突出
  • HPA 軸調控：兩者對皮質酮降低效果相當
  • 腸道菌相：PS150 對增加菌相多樣性之效果較為顯著；PS128 對特定有益菌屬之增生效果較佳
  • 行為學表現：PS128 在改善焦慮樣行為上效果較優；PS150 在改善憂鬱樣行為上較為突出

此結果顯示不同益生菌株具有其獨特的作用模式與治療優勢，支持精準益生菌（precision probiotics）的發展方向。

作用機制​

綜合實驗結果，PS150 改善壓力誘發睡眠障礙之可能機制包括：

  1. HPA 軸調控：直接或間接抑制壓力荷爾蒙過度分泌，降低中樞喚醒系統之過度興奮
  2. 腸道屏障修復：改善壓力造成之腸道通透性增加，減少內毒素進入血液循環
  3. 神經免疫調節：降低中樞與周邊之促發炎因子，減少神經發炎對睡眠中樞的干擾
  4. 代謝產物介導：PS150 產生之短鏈脂肪酸等代謝物可能透過多重路徑影響中樞神經功能

結論​

本研究證實發酵乳桿菌 PS150 可有效改善壓力誘發之小鼠睡眠障礙，其效果涵蓋睡眠結構回復、HPA 軸正常化及腸道菌相重塑。與 PS128 之比較進一步揭示了不同益生菌株之特異性作用模式，為未來開發針對特定症狀之精準益生菌策略提供了重要依據。

合作單位​

本研究由國立陽明交通大學睡眠研究中心執行，與微生物學研究所及藥理學研究所共同合作完成。